马凡氏综合征

马凡氏综合征疾病概述

      马凡氏综合征(Marfan syndrome)为一种遗传性结缔组织疾病,为常染色体显性遗传,患病特征为四肢、手指、脚趾细长不匀称,身高明显超出常人,伴有心血管系统异常,特别 是合并的心脏瓣膜异常和主动脉瘤。该病同时可能影响其他器官,包括肺、眼、硬脊膜、硬颚等。
      该病名来自法国小儿科医生安东尼·马凡(Antoine Marfan),他在1896年对一个5岁女孩的诊治过程中第一次发现并描述了该病的症状。马凡氏综合症发病无性别倾向,其突变率亦无地域倾向。据估计在 美国大约有60,000(占人口数0.02%)到200,000人患有此病。该病致病基因携带者有一半的几率将其传给下一代。大多数马凡氏综合症患者有家 族史,但同时又有15~30%的患者是由于自身突变导致的——这种自发突变率大约是2万分之一。马凡氏综合症也是一个显性负突变和单倍不足的疾病例子。其 发病与可变表现度有关,但不完全外显率还没有被正式确定。

马凡氏综合征病理病因

    人类对于马凡氏综合征的认识是逐步深入的。1896年Marfan因1名骨骼异常的5岁女孩而发现此病,当时命名为“蜘蛛脚样指(趾)”,1914年 Boerger首先将晶状体异位与蜘蛛脚样指(趾)联系在一起。1931年Weve总结收集大量该种病例并正式命名为马凡氏综合征,并且认为该病是一种显 性遗传性疾病。过去一直把结缔组织细胞外基质分子,如胶原、弹性硬蛋白和透明质酸等异常改变视为病因。近年来通过分子生物学研究认为该病是由于原纤维蛋白 (FBN1)缺陷造成的,并已将该缺陷基因定位于15q21.1。原纤维蛋白是一种350KD的糖蛋白,它与3种较小的蛋白质构成微原纤维结合性弹性硬蛋 白,此种硬蛋白广泛存在于多种器官中,如眼睫状小带、主动脉中层、骨膜等。研究证明,马凡氏综合征患者的皮肤以及培养皮肤的成纤维细胞,均缺乏微原纤维结 合性弹性硬蛋白。 肺组织的胶原含量超过肺组织净重的10%。Reye证实肺结缔组织纤维断裂的病理形态学的改变,与该综合征的心血管系统的弹力层的病变一致。

    1896年,法国儿科医生Antoine Marfan首次报道一名5岁的女孩患有骨骼等系统的异常,此后100年间人们逐渐认识到这是一种累及多系统的新的遗传相关疾病。

    1914年发现它可以合并有晶状体异位。1931年发现其因中胚层缺陷导致,是常染色体显性遗传病。   1943年发现可合并主动脉扩张和夹层动脉瘤,1955年正式被归类为结缔组织遗传病,1975年发现合并二尖瓣脱垂,1988年发现可有硬脊膜膨 胀。一百余年来,Marfan’s 综合征的诊断标准也几经修订。

    1979年,美国约翰霍普金斯医学院的Reed E.P等人从心血管、眼、骨骼及家族史四个方面系统的阐述了Marfan’s 综合征的临床表现和诊断依据。

    马凡氏综合征原发缺陷不明。有人认为是弹性蛋白和胶原组织肽链之间的横向联合受损,即赖氨酰氧化酶缺陷。此外与酸性粘多糖沉积、唾液酸增多、透明质酸堆积、硫酸软骨素形成不良或过度破坏有关。

马凡氏综合征疾病特征

    1、骨骼肌肉系统  

    主要有四肢细长,蜘蛛指(趾),双臂平伸指距大于身长,双手下垂过膝,上半身比下半身长。长头畸形、面窄、高腭弓、耳大且低位。皮下脂肪少,肌肉不发达, 胸、腹、臂皮肤皱纹。肌张力低,呈无力型体质。韧带、肌腱及关节囊伸长、松弛,关节过度伸展。有时见漏斗胸、鸡胸、脊柱后凸、脊柱侧凸、脊椎裂等。  

    2、眼  

    主要有晶体状脱位或半脱位、高度近视、白内障、视网膜剥离、虹膜震颤等。男性多于女性。  3、心血管系统  约80%的患者伴有先天性心血管畸形。常见主动脉进行性扩张、主动脉瓣关闭不全,由于主动脉中层囊样坏死而引起的主动脉窦瘤、夹层动脉瘤及破裂。二尖瓣 脱垂、二尖瓣关闭不全、三尖瓣关闭不全亦属本征重要表现。可合并先天性房间隔缺损、室间隔缺损、法乐氏四联征、动脉导管未闭、主动脉缩窄等。也可合并各种 心律失常如传导阻滞、预激综合征、房颤、房扑等。

马凡氏综合征检查鉴别

疾病检查

    马凡氏综合征主要可进行哪些辅助检查?马凡氏综合征的特征是周围结缔组织营养不良、骨骼异常、内眼疾病和心血管异常,是一种以结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病。无种族差异,多见于儿童,也可见于成人。

    1、X线检查

    表现为管状骨异常伸长,其伸长比例愈向远端愈明显,所以指掌骨和趾跖骨特别增长。骨骼长度和宽度极不相称,骨长而细。骨皮质变薄,骨小梁纤细。骨成熟过程正常或加速。常见漏斗胸,可有脊柱侧弯后突畸形,下颌骨增大,髋内翻及髋臼向盆腔内突出等表现。

    2、心电图检查

    可显示左室肥大、心脏传导阻滞和心肌缺血等表现。

    3、超声心动图

    主动脉根部明显增宽,成人主动脉根部内径男大于35mm,女性大于34mm;左房/主动脉比率≤0.7;可同时有二尖瓣脱垂,以后叶多见;若有主动脉或二尖瓣反流,可出现左室和(或)左房增大。

诊断标注
 
    现代的诊断标准是在1986年第七届人类遗传学国际大会上建立,并在1988年第一次国际马凡综合征专题讨论会上明确规定的标准,1996年,de Paepe A 重新修正被视为统一标准。  

    ⑴骨骼系统

    主要标准:以下表现至少有4项——鸡胸;漏斗胸需外科矫治;上部量/下部量的比例减少,或上肢跨长/身高的比值大于1.05;腕征、指征阳性;脊柱侧弯大 于20度,或脊柱前移(侧弯计);肘关节外展减小(<170度);中踝中部关节脱位形成平足;任何程度的,髋臼前凸(髂关节内陷)(X片上确定)。 次要标准:中等程度的漏斗胸:关节活动异常增强;高腭弓,牙齿拥挤重叠;面部表征:长头——正常头颅指数为75.9或以下、颧骨发育不全、眼球内陷、缩 颌、睑裂下斜。骨骼系统受累需符合的条件:至少有两项主要标准或一项主要标准加两项次要标准。  

    ⑵ 眼睛系统  

    主要标准:晶状体脱位。 次要标准:异常扁平角膜(角膜曲面计测量);眼球轴长增加(超声测量);虹膜或睫状肌发育不全致瞳孔缩小。眼睛系统受累需符合标准:主要标准或至少两项次要标准。  

    ⑶ 心血管系统  

    主要标准:升主动脉扩张伴或不伴主动脉瓣返流,以及至少Valsava氏窦扩张;升主动脉夹层。 次要标准:二尖瓣脱垂伴或不伴二尖瓣返流;主肺动脉扩张(在无瓣膜或外周肺动脉狭窄及其它明显原因下,年龄又小于40岁);二尖瓣环钙化(年龄小于40 岁);降主动脉或腹主动脉扩张或夹层(50岁以下)。心血管受累需符合的条件:有一项主要标准或一项次要标准即可。  

    ⑷ 肺系统  

    主要标准:无。 次要标准:自发性气胸;肺尖肺大泡(胸片证实)。 如果一项存在即可认为肺系统受累。  

    ⑸ 皮肤和体包膜  

    主要标准:无。 次要标准:皮纹萎缩(牵拉痕),与明显超重、妊娠或反复受压等无关;复发性疝或切口疝。一项次要标准存在即可认为皮肤或体包膜受累。  

    ⑹ 硬脑(脊)膜  

    主要标准:CT或MRI发现硬脊膜膨出。 次要标准:无。  

    ⑺ 家族或遗传史

    主要标准:父母、子女或兄弟姊妹之一符合该诊断标准;FBNI基因中存在已知的导致马凡综合征的突变;存在已知的与其家族中马凡综合征患者相同的FBNI基因单倍型。 次要标准:无。由于家族或遗传史在诊断中意义重大,主要标准中必须有一项存在。

诊断方法

    马凡氏综合征的主要危害是心血管病变,特别是合并的主动脉瘤,应早期发现,早期治疗。根据临床表现骨骼、眼、心血管改变三主征和家族史即可诊断。临床上分 为两型:三主征俱全者称完全型;仅二项者称不完全型。诊断此病的最简单手段是超声心动图,有怀疑者均可行此检查,进一步确诊则需要通过MRI(磁共振显 像)。

马凡氏综合征用药治疗

    目前尚无特效治疗。有人主张应用男性激素及维生素,对胶原的形成和生长可能有利。对先天性心血管病变宜早期手术修复,对心功能不全、心律失常者宜内科治 疗。一旦确诊为合并有主动脉瘤或心脏瓣膜关闭不全,则应视情况考虑手术治疗,因为药物是不能去除此病的。由于动脉瘤有破裂出血的危险,心脏瓣膜关闭不全也 有致心衰死亡的危险,所以尽管手术有一定风险,专家们还是建议手术治疗。事实上,随着科技进步,目前手术成功率已在90%以上。若提示有主动脉夹层动脉瘤 破裂者,应及时手术治疗。

    马凡氏综合征的手术治疗牵涉到很多学科,比如眼科,骨科,心脏外科和胸外科等,手术是救命,不能根治。其中危害最大的是心脏和大血管的病变,常见主动脉夹 层和瓣膜病变,手术方式是置换人工血管和心脏瓣膜,手术方式有很多种。鸡胸,漏斗胸,需外科矫治;眼科的问题主要是晶状体脱位或者半脱位,也可以手术治 疗。总的来说,无特殊疗法,眼异常可进行相应的手术或药物治疗。主动脉病变时可服用普萘洛尔(心得安),使其心室排血和压力减低,减轻主动脉壁承受的冲 击,因此,可延缓主动脉根部扩张的发展及防止主动脉夹层动脉瘤的发生对青春期前的女性患者,可服用雌激素及黄体酮以提前进入青春期,防止因生长过快造成脊 柱侧弯畸形严重胸廓、脊柱畸形患者、中度主动脉瓣闭锁不全或主动脉根部明显扩张患者,可采用手术治疗。

马凡氏综合征疾病预防

    遗传病的预防除了从整个人群的角度做好流行病学调查携带者检出、进行人群遗传监护和环境监护,开展婚姻和生育指导,努力降低人群中遗传病发生率提高人口素质之外,针对个体,必须采取有效的预防措施,避免遗传病后代的出生(即实行优生)和遗传变异的发生采取通常的措施包括:

    婚前检查遗传咨询、产前检查和遗传病的早期治疗。

    婚前检查

    婚前检查(即婚姻保健),它是保证男女双方婚后生活幸福、后代健康的重要环节。婚前检查的重点是:①遗传病方面的调查包括详细询问男女双方及其家庭成员的 健康状况既往病史及医治情况,尤其是有无先天畸形,遗传病史和近亲婚配史。必要时应进行家系调查、血型检查染色体检查或基因诊断,以检出携带者;②全面的 体格检查,主要是对急性传染病,结核病,或严重的心、肝肾疾病泌尿道慢性炎症等可严重威胁个人或配偶健康的疾病,以及女方的严重贫血、糖尿病等可对胎儿造 成影响的疾病的检出,并动员经治愈后才可结婚;③对男女生殖器官的检查,检出性器官畸形,两性畸形等疾患,以便极早采取措施。

    遗传咨询

    遗传咨询(genetic counselling)是由临床医生从遗传学上,作肯定解答遗传病患者及其亲属提出的有关遗传性疾病的病因、遗传方式、诊断、治疗及预后等问题,估计患 者的子女再患某病的概率,并提出建议及指导,以供患者及其亲属参考。遗传咨询的意义在于:①减轻患者身体和精神上的痛苦,减轻患者及其亲属的心理压力帮助 他们正确对待遗传病、了解发病概率,采取正确的预防、治疗措施;②降低人群遗传病的发生率降低有害基因的频率,及减少传递机会。

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